Hace 15 millones de años (comienzos del Mioceno) gran parte de la tierra estaba ocupada por una enorme masa boscosa repleta de alimentos vegetales, que abastecían a nuestros antepasados. En aquel periodo cronológico desarrollaba su vida Ardipithecus ramidus. Este homínido poseía una gran masa muscular y se basaba principalmente en esfuerzos explosivos para poder trepar por los árboles a recoger los frutos, se alimentaba de vegetales, para adquirir los hidratos de carbono necesarios para estos esfuerzos. Posteriormente la evolución sigue su curso y a comienzos del Plioceno (5 millones de años) aparece el Australopithecus afarensis. Comienza un desarrollo importante de su tren inferior y pasan de desplazarse en cuadrupedia por su entorno, a posiciones más rígidas y erguidas, hasta adoptar una completa bipedestación. Esto le ayuda a ver el mundo de una perspectiva diferente y sobre todo a buscar nutrientes para poder sobrevivir. Gracias al desarrollo de las extremidades inferiores le supuso un ahorro de macro-nutrientes (30 % de ahorro de energía). En este periodo aparece la sensación de hambre porque comienza a tener una escasez de alimentos, provocando que aparezca nuestro genotipo ahorrador o también conocido como el del “mono obeso”, y con él, nuestro almacén de energía para las épocas de escasez de alimentos. Nuestro organismo evoluciona desarrollando nuevas rutas metabólicas diseñadas, para que la glucosa que tenemos en exceso, se almacene en forma de grasas en nuestro cuerpo.

Comienza a perderse la masa boscosa y Homo erectus (Pleistoceno final 1,5 millones de años) tiene la obligación de recorrer grandes distancias por el territorio donde deambula en busca de alimentos para poder sobrevivir. En este periodo nuestra dieta es principalmente de origen animal. Comienzan a cazar, lo que supone el inicio de la ingesta de carne, aparecen las proteínas, y tienen una tendencia a las grasas. Esto produce que nuestro tubo digestivo se acorte, acompañado de una disminución de nuestra flora intestinal. Se comienza a transformar los macronutrientes (grasas y proteínas) para crear glucosa (gluconeogénesis). Por ello, la glucosa deja de tener tanta importancia, otorgando más protagonismo a los ácidos grasos y aminoácidos, por lo que empieza a aparecer la insulinoresistencia, y con ello, la Diabetes tipo 2. A partir de este momento comienza una gran encrucijada, porque el homínido pasa de la glucosa como sustrato principal, a las grasas y proteínas, por lo que se junta la insulinodependencia con la gluconeogénesis (creación de glucosa a través de otros macronutrientes) y lipogénesis (síntesis de ácidos grasos de cadena larga esterificados para formar triglicéridos o grasas de reservas), por lo que, esta formación de nuevas rutas y procesos moleculares provoca que tendamos a acumular grasa en exceso.

Ser bípedos nos supuso un ahorro de energía y nuestro sistema evolucionó volviéndose más eficiente, otorgándonos con el paso de los años una alta capacidad aeróbica, utilizando las grasas como fuente de energía principal. Cuando venía un depredador, Homo sapiens, empezó a segregar cortisol para defenderse, desarrollando una gran capacidad de resistencia para recorrer largas trayectorias, no solo para la huida, sino también para la caza.

Los procesos evolutivos que se produjeron durante millones de años, lograron conseguir la supervivencia del ser humano gracias a nuestro gen ahorrador. En la actualidad, no tenemos problemas de abastecimiento, ni escasez de alimentos, y lo que en un pasado fue nuestra salvación para sobrevivir ante la falta de nutrientes, hoy en día, el exceso puede suponer nuestra muerte. En la actualidad la obesidad supone 2,8 millones de muertes anuales y está declarada como pandemia mundial. Es considerada uno de los principales problemas de salud pública en el mundo, considerándose una enfermedad que preocupa por cuestiones sociales, psicológicas y metabólicas. Está vinculada al desarrollo de comorbilidades que pueden incluso llevar a la muerte (1). Es consecuencia de un desequilibrio positivo del balance energético, es decir, de una ingesta calórica excesiva en comparación con el gasto calórico (1) (2), provocando un estado de hipertrofia e hiperplasia de los adipocitos (grasas) que conlleva a una secreción desequilibrada de adipocinas (una serie de moléculas de señalización celular secretadas por el tejido adiposo) (2) (3), provocando la infiltración de células inflamatorias y la activación de los macrófagos del Tejido Adiposo (4)(5). El aumento de las adipocitocinas proinflamatorias circulantes, predominantemente la interleucina 6 (IL 6) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) con la obesidad (6), suprime la liberación de adipocitocinas antiinflamatorias (7), por lo que son importantes moléculas candidatas en la prevención y el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la obesidad (8) (9).

Para clasificar la obesidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) establece un Índice de Masa Corporal (IMC) de 18.5 a 24.9 kg/m² para el peso normal, de 25 a 29,9 kg/m² para el sobrepeso, y de 30 kg/m² en adelante para la obesidad (3). En este último grado, aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, diabetes, algunos cánceres, hipertensión arterial, dificultades respiratorias, trastornos en el aparato locomotor y dislipidemia más allá de los trastornos psicopatológicos como la depresión y los atracones (1), que forman parte de un conjunto denominado síndrome metabólico que constituye una epidemia a nivel global que incrementa tanto la morbilidad como la mortalidad (10) (11) (12). Uno de los mayores desafíos del presente siglo en salud pública y economía será, teniendo en cuenta lo anterior, el tratamiento de la obesidad (13) (11) (14) (15), ya que esta patología ha alcanzado a aproximadamente el 30% de la población mundial (14) (16), con tendencia a alcanzar a la mitad de la población en 2030 (16) ante el incremento progresivo de las personas con estilo de vida sedentario que acompaña a otros hábitos contribuyentes a una composición corporal con un porcentaje de tejido graso cada vez mayor (13) (2) (17).

La obesidad y la diabetes de tipo 2 (T2D) se asocian con el deterioro de la cognición y la demencia (18) (19). Las tasas de deterioro cognitivo en los individuos con T2D aumentan aproximadamente 1,5 veces hasta 2,0 veces en comparación con los que no tienen diabetes (20). Estos cambios se manifiestan principalmente en la psicomotricidad, la función ejecutiva y los déficits de aprendizaje y memoria (20). Estimaciones recientes sugieren que el riesgo relativo global combinado de la enfermedad de Alzheimer es 46% más alto en aquellos con T2D en comparación con los que no la tienen (21). Los individuos con enfermedad de Alzheimer y T2D muestran además mecanismos patógenos similares, incluyendo inflamación, resistencia a la insulina y disfunción mitocondrial (22). De la misma manera, la obesidad se asocia con disminuciones similares en la cognición, provocando un aumento del 42% del riesgo de demencia en los adultos (23). Los niños y adolescentes con obesidad tienen un riesgo similar de sufrir déficits en la función ejecutiva, incluyendo un menor rendimiento en las tareas de control inhibitorio (24) (25). Los estudios epidemiológicos sugieren que estos mismos individuos pueden tener una predisposición a desarrollar un diagnóstico de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) debido a las disfunciones genéticas y neurobiológicas compartidas de las dos condiciones (26). La obesidad y la T2D son condiciones altamente comórbidas y su asociación ha sido demostrada consistentemente, incluso entre poblaciones diversas con altas y bajas tasas de diabetes (27).

La adiposidad independiente de la disfunción metabólica, como la disfunción metabólica independiente de la adiposidad, puede impactar adversamente la cognición a lo largo de la vida. En una revisión publicada en 2019 encontraron pruebas consistentes de estos efectos sobre el rendimiento en tareas de atención, inteligencia, memoria, flexibilidad cognitiva, velocidad de procesamiento y función ejecutiva general, así como anomalías estructurales del cerebro en las regiones de los lóbulos temporales frontal y medio (28).

La adiposidad puede tener consecuencias dramáticas en la fisiología del cuerpo, incluyendo la inflamación sistémica, la reducción de la capacidad cardiaca y los cambios vasculares, que pueden impactar en la cognición (24). Puede inducir una inflamación crónica de bajo grado que daña directamente a las neuronas independientemente de sus efectos sobre el metabolismo (29). Este proceso se produce a medida que los adipocitos aumentan de tamaño, lo que conduce a una respuesta inflamatoria pro-sistémica que causa cambios adversos en los circuitos neuronales, el metabolismo, la respuesta endocrina, e incluso puede dañar la neurogénesis del hipocampo (29). Evidencias recientes han encontrado que la inflamación en humanos predice un desempeño más pobre en las pruebas de memoria y función ejecutiva, así como una reducción del volumen de materia gris y materia blanca del cerebro, lo cual está directamente correlacionado con el IMC (30). Análisis adicionales encontraron que las asociaciones entre el IMC, la función cognitiva, el volumen de materia blanca y el volumen de materia gris estaban directamente mediadas por un compuesto de marcadores inflamatorios, interleucina-6 plasmática (IL-6) y proteína C reactiva (PCR) (30).

Se sabe que la disfunción metabólica y la resistencia a la insulina en particular tienen, entre otros efectos, repercusiones perjudiciales en la vascularización cerebral, los procesos inflamatorios y la función mitocondrial, que pueden alterar la cognición. Puede dañar la integridad de la vasculatura cerebral, lo que lleva a daño isquémico de la materia blanca del cerebro (31). Además, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares predicen un aumento de la incidencia de los infartos silenciosos que a su vez predicen un rendimiento significativamente menor en las pruebas de memoria y atención (32) (33). En el cerebro, la disfunción mitocondrial que conduce a una elevación de las especies oxidantes reactivas (ERO) se ha vinculado al envejecimiento temprano del cerebro (34). Se sabe que la insulina ejerce efectos protectores contra el estrés oxidativo en el cerebro, por lo que la resistencia central a la insulina puede actuar conjuntamente con la disfunción mitocondrial para promover el declive cognitivo (34) (35).

La resistencia a la insulina también desempeña un papel en la fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular (36). En particular, la resistencia a la insulina en la EA potencia la amiloidosis cerebral y altera el aclaramiento del beta amiloide, lo que puede tener efectos directos sobre la memoria (36). Los modelos animales demuestran que los sitios de unión a la insulina están muy concentrados en el hipocampo, por lo que la alteración de la señalización de la insulina en esta región puede afectar directamente al aprendizaje y la memoria, independientemente de su papel en la patología de la EA (37) (38). De manera similar, se ha encontrado que la glucosa elevada en la sangre predice la atrofia del hipocampo y la amígdala, lo que representa un 6-10% del cambio de volumen en estas regiones del cerebro (38).

La insulina juega papeles adicionales en la alteración de la estructura y función del cerebro. En la periferia, la señalización de la insulina en las células endoteliales desempeña un papel fundamental en la captación de glucosa y la vasodilatación dentro del músculo, que puede verse afectada negativamente por la resistencia a la insulina (39) (40). Una disfunción similar en las células endoteliales que constituyen la barrera hematoencefálica podría, en teoría, perjudicar también los procesos cognitivos. Si bien el exceso de tejido adiposo puede inducir una respuesta inflamatoria sistémica que dé lugar a una cognición más deficiente, la propia resistencia a la insulina también puede provocar inflamación.

La disfunción metabólica y la adiposidad pueden afectar a la cognición de forma independiente. Sin embargo, es probable que el declive cognitivo relacionado con la obesidad no sea sólo una consecuencia de los efectos posteriores del exceso de tejido adiposo y la resistencia a la insulina, sino también una causa.

Los enfoques terapéuticos actuales para el tratamiento de la obesidad se centran en el aumento del gasto energético y/o la reducción de la ingesta de energía a través del entrenamiento con ejercicio físico (EF) y/o la restricción calórica (RC), con efectos beneficiosos establecidos sobre las enfermedades relacionadas con la obesidad, como la diabetes tipo 2 (T2D) (7) (41) (42). Algunos resultados de estudios anteriores, demostraron que el ejercicio físico disminuye los marcadores inflamatorios tanto en individuos con sobrepeso como con obesidad (43) (44) y en pacientes con enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2 (42) o la Enfermedad cardiovascular (ECV) (42) (45). Además, la restricción calórica y la pérdida de peso reducen la inflamación sistémica en la obesidad (46).

Recientemente se ha publicado un metaanálisis en el 2021 que compara el efecto del EF y la RC, así como de la combinación del EF+RC y la RC por separado, sobre los marcadores de inflamación en individuos con sobrepeso y obesidad (47). Sugiere que el EF+RC es una intervención eficaz para mejorar la concentración circulante de inflamación. Además, la RC fue una intervención más eficaz para mejorar la proteína C reactiva (PCR) en comparación con el EF. Las intervenciones en el estilo de vida que incluyen EF y/o RC se recomiendan generalmente para superar la obesidad, ya que no solo modifican el equilibrio energético, sino que también inducen adaptaciones inmunológicas (48) y metabólicas en el Tejido Adiposo (TA), especialmente en los depósitos viscerales (42).El EF tiene efectos antiinflamatorios que se han relacionado con la pérdida de peso y la regulación a la baja de la señalización inflamatoria mediada por citoquinas en los adipocitos (49). Una mejora en las citoquinas circulantes se mostró en un meta-análisis previo en pacientes con obesidad (50), T2D (51) y enfermedad arterial coronaria (52). La pérdida de peso es un factor importante en la mejora de la liberación de citoquinas inflamatorias, porque la grasa visceral, junto con los macrófagos y las células T regulan principalmente la secreción de IL-6 y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α) (53). Sin embargo, mostraron que, a pesar de una mayor pérdida de peso con la RC en comparación con el EF, no se relacionaba con una disminución ni de la IL-6 ni del TNF-α. Por otro lado, EF+RC tuvo efectos significativos en la reducción de IL-6 y TNF-α en comparación con la RC sola. Esto puede explicarse por el hecho de que el EF puede reducir la adiposidad y la masa de grasa visceral a pesar de que el peso corporal total permanezca inalterado, a consecuencia, de un aumento o mantenimiento de la masa muscular debido a la implementación del ejercicio físico (54) y por este motivo, la pérdida de peso no refleja necesariamente cambios en la grasa visceral. Por lo tanto, añadir EF a las intervenciones de RC puede desempeñar un papel potencial en la reducción del TA visceral, que será fundamental para mejorar la inflamación. El ejercicio físico puede reducir la adiposidad mejorando la lipólisis mediada por la elevación de las catecolaminas y la sensibilidad de los receptores b-adrenérgicos (55) dentro del TA (56).

En cuanto al tipo de entrenamiento añadido a la RC, el entrenamiento aeróbico tendió a promover un mayor efecto en la reducción de la IL-6 y el TNF-α, por lo que un posible mecanismo subyacente a estas adaptaciones podría estar relacionado con el papel central del entrenamiento aeróbico en la reducción de la grasa visceral (57). Además, en lo que respecta al índice de Masa Corporal (IMC) de los participantes, el análisis del estudio demostró que añadir EF a la RC es eficaz para reducir el TNF-α, así como la PCR en personas que padecen obesidad. Esta observación es significativa, ya que las citocinas inflamatorias están relacionadas con un mayor riesgo de ECV y de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) con la obesidad (58).

La obesidad aumenta la PCR (6), pero disminuye con la pérdida de peso (59), y los efectos beneficiosos del EF y la RC sobre la PCR están establecidos clínicamente (60), incluso en participantes con enfermedad arterial coronaria (61) o T2D (51). La pérdida de peso es el principal mecanismo por el que el EF y/o la RC inducen una reducción de la PCR (62). En todas las intervenciones de estilo de vida y quirúrgicas, tras una pérdida de peso de 1 kg, la PCR disminuye en 0,13 mg/L (63). Por lo tanto, los resultados del estudio confirman una mayor disminución de la PCR con la RC en comparación con el EF cuando se acompaña de pérdida de peso. No obstante, la adición de EF a la RC y la comparación con ésta tendieron a disminuir la PCR, lo que sugiere que el tratamiento combinado puede ser un enfoque de terapia más eficaz. Esta adaptación puede explicarse en parte con el papel potencial de la adición de EF a la RC para provocar la pérdida de peso y reducir la masa del tejido adiposo (54) (64), así como las citoquinas inflamatorias. Se ha establecido una asociación entre la PCR y el TA (6) con acumulación del TA directamente (65) o indirectamente (66) (a través de la liberación de citoquinas proinflamatorias como la IL-6) que contribuye a un aumento de la PCR circulante.

Por tanto, podemos concluir que la combinación de ejercicio físico y un programa de alimentación adecuado, en el cual se establezca una restricción calórica óptima, es un tratamiento eficaz para combatir la obesidad. Además, los resultados de los estudios sugieren que las intervenciones a largo plazo son eficaces para mejorar la enfermedad, pero conseguir erradicarla no solo pasa por realizar intervenciones a largo plazo, sino por generar un cambio de hábitos en la vida de las personas y esto solo se puede conseguir estableciendo un plan educativo de conciencia social, no solo desde la infancia, sino también en la edad adulta, puesto que, el entorno familiar que nos rodea es pieza fundamental para promover un estilo de vida saludable para los más pequeños, siendo los niños el reflejo de los propios padres.

 

 

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